Состав, форма выпуска и упаковка
Концентрат — 1 мл/1 фл.:
- Активное вещество: пембролизумаб 25 мг/100 мг.
- Вспомогательные вещества: L-гистидин — 1.2 мг, L-гистидина гидрохлорида моногидрат — 6.8 мг, полисорбат 80 — 0.8 мг, сахароза — 280 мг, вода д/и — до 4 мл.
4 мл — флаконы бесцветного стекла типа I (1) — пачки картонные с контролем первого вскрытия.
Описание лекарственной формы
Концентрат для приготовления раствора для инфузий ;в виде прозрачного или опалесцирующего раствора от бесцветного до светло-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Пембролизумаб — гуманизированное моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2. Пембролизумаб является иммуноглобулином изотипа IgG4 каппа с молекулярной массой около 149 кДа.
Механизм действия
PD-1 — рецептор, являющийся иммунной контрольной точкой, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Опухолевые клетки могут использовать сигнальный путь с участием PD-1 для ингибирования активного Т-клеточного иммунологического надзора.
Пембролизумаб представляет собой высокоаффинное антитело к PD-1 рецептору, при ингибировании которого осуществляется двойная блокада сигнального пути PD-1, включающего лиганды PD-L1 и PD-L2 на опухолевых или антигенпрезентирующих клетках. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухоль-специфичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, реактивирует противоопухолевый иммунитет.
Фармакодинамика
В периферической крови пациентов, которые получали пембролизумаб по 2 мг/кг каждые 3 недели или по 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, наблюдалось увеличение процентного содержания активированных (т.е. HLA-DR+) CD4+ и CD8+ Т-клеток после лечения всеми дозами и схемами без повышения общего числа циркулирующих Т-лимфоцитов.
Фармакокинетика
Фармакокинетику пембролизумаба изучали в исследованиях с участием 2188 пациентов с метастатической или неоперабельной меланомой, немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) или другими видами злокачественных опухолей, получавших препарат в дозировках от 1 до 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели. Фармакокинетика пембролизумаба была сопоставимой по изучаемым показаниям.
Всасывание
Препарат Китруда® ;вводят в/в, поэтому пембролизумаб немедленно и полностью становится биодоступным.
Распределение
В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением, Vdпембролизумаба в равновесном состоянии незначительный (примерно 7.5 л; коэффициент вариации (CV): 21%). Как и другие антитела, пембролизумаб не связывается с белками плазмы специфичным путем.
Метаболизм
Пембролизумаб подвергается катаболизму неспецифичными путями, метаболизм препарата не отражается на его клиренсе.
Выведение
Системный клиренс пембролизумаба составляет примерно 0.2 л/сут (CV: 37%); конечный Т1/2 ;составляет примерно 26 дней (CV: 37%). Экспозиция пембролизумаба, выраженная как Сmах ;или AUC, увеличивалась пропорционально дозе в пределах диапазона эффективных доз. При повторном введении было показано, что клиренс пембролизумаба не зависит от времени, а системное накопление примерно в 2.2 раза выше при введении каждые 3 недели. Околоравновесные концентрации пембролизумаба достигались на 18 неделе; медиана Cmin ;на 18 неделе составляла примерно 22.8 мкг/мл при режиме дозирования 2 мг/кг каждые 3 недели.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в популяционном фармакокинетическом анализе. Следующие факторы не оказывали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (от 15 до 94 лет), пол, раса, легкая или умеренная степень почечной недостаточности, легкая степень тяжести печеночной недостаточности, опухолевая масса. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом подтверждает использование фиксированного режима дозирования или режима дозирования в зависимости от массы тела для обеспечения адекватного и схожего контроля экспозиции.
Влияние почечной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с легкой (60 ≤ СКФ < 90 мл/мин/1.73 м2) или умеренной (30 ≤ СКФ < 60 мл/мин/1.73 м2) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин/1.73 м2). Не выявлены клинически значимые различия в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной почечной недостаточностью и с нормальной функцией почек. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (15 ≤ СКФ < 30 мл/мин/1.73 м2) исследования по применению пембролизумаба не проводили.
Влияние нарушения функции печени на клиренс пембролизумаба оценивали при популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (концентрация общего билирубина (ОБ) от 1 до 1.5 раз выше ВГН или активность ACT выше ВГН) при сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (концентрация ОБ и активность ACT ≤ ВГН). Не обнаружено клинически значимых различий относительно клиренса пембролизумаба между пациентами с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести и с нормальной функцией печени. У пациентов с печеночной недостаточностью умеренной (концентрация ОБ от 1.5 до 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) или тяжелой (концентрация ОБ > 3 раз выше ВГН и любое значение активности ACT) степенью тяжести исследования по применению пембролизумаба не проводили.
Клиническая фармакология
Противоопухолевый препарат. Моноклональные антитела.
Показания к применению
- Для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой;
- в качестве терапии 1-й линии у пациентов с распространенным немелкоклеточный раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥50% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, при отсутствии мутаций в генах эпидермального фактора роста (EGFR) или киназы анапластической лимфомы (ALK).
- для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с экспрессией PD-L1 ≥1% опухолевыми клетками, определяемой валидированным тестом, которые ранее получали терапию, включающую препараты платины. При наличии мутаций в генах EGFR или ALK пациенты должны получить соответствующую специфическую терапию прежде, чем им будет назначено лечение препаратом Китруда®.
Противопоказания к применению
- Почечная недостаточность тяжелой степени;
- печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
- возраст до 18 лет;
- беременность;
- период грудного вскармливания;
- повышенная чувствительность к пембролизумабу или к другим компонентам препарата.
Беременность и лактация
Беременность
Данные о применении пембролизумаба у беременных женщин отсутствуют. Специальные исследования по изучению влияния пембролизумаба на репродуктивную функцию у животных не проводились, тем не менее, в моделях беременности мышей было показано, что блокада сигнальной системы PD-L1 приводит к снижению толерантности матери к плоду и повышению угрозы гибели плода. Эти результаты указывают на возможный риск (на основании механизма действия) негативного воздействия на плод, включая повышение частоты выкидышей или мертворождений, при применении пембролизумаба во время беременности. Известно, что человеческий lgG4 (иммуноглобулин) проникает через плацентарный барьер, следовательно, пембролизумаб может проникать через плацентарный барьер от матери к плоду. ;Женщины детородного возраста ;должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение не менее 4 месяцев после введения последней инфузии пембролизумаба.
Период грудного вскармливания
Нет данных о секреции пембролизумаба в грудное молоко. Пембролизумаб противопоказан в период грудного вскармливания.
Влияние на фертильность
Клинические данные о возможном влиянии пембролизумаба на репродуктивную функцию отсутствуют. Несмотря на то, что отдельные исследования токсического действия пембролизумаба на репродуктивную функцию и внутриутробное развитие не проводились, заметное влияние на репродуктивные органы самцов и самок обезьян в одномесячном и шестимесячном исследованиях токсичности повторных доз выявлено не было.
Применение у детей
Противопоказано применение препарата в возрасте до 18 лет.
Побочные действия
Безопасность препарата Китруда® ;изучалась у 2799 пациентов в контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях. Медиана продолжительности лечения составила 4.2 месяца (диапазон от 1 дня до 30.4 месяцев), включая 1153 пациента, получавших лечение в течение ≥6 месяцев, и 600 пациентов, получавших лечение в течение ≥1 года.
Прием препарата Китруда® ;был отменен в связи с нежелательными реакциями, связанными с лечением, 5% пациентов. Связанные с лечением серьезные нежелательные явления (СНЯ), сообщенные в течение 90 дней после последнего введения препарата, отмечались у 10% пациентов, получавших препарат Китруда®. Наиболее частыми СНЯ, связанными с лечением, были пневмонит, колит, диарея и лихорадка.
Иммуноопосредованные нежелательные реакции (см. «Особые указания»)
Иммуноопосредованные нежелательные реакции представлены на основании данных, полученных среди 2799 пациентов с меланомой и НМРЛ. Профиль безопасности в целом был схожим для пациентов с меланомой и НМРЛ. В таблице 1 в соответствии со степенью тяжести представлена частота возникновения иммуноопосредованных нежелательных реакций, которые отмечались у пациентов, получавших препарат Китруда®.
