Элизария концентрат для приг. раствора для инфузий 10мг/мл 30мл

Фармакологическое действие

Механизм действия

Экулизумаб подавляет активность терминального комплекса комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его С5-компоненту, вследствие чего полностью блокируется расщепление компонента С5 на С5а и С5b и образование терминального комплекса комплемента С5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией ПНГ, а также предотвращает избыточную активность терминального комплекса у пациентов с атипичным гемолитико-уремическим синдромом аГУС, где причиной заболевания является генетически обусловленная дисрегуляция системы комплемента.

Фармакодинамические эффекты

Лечение препаратом Элизария^® сопровождается быстрым и стабильным снижением активности терминального комплекса комплемента.

У большинства пациентов с ПНГ концентрация экулизумаба в плазме крови составляет около 35 мкг/мл, что достаточно для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного активацией терминального комплекса комплемента. У пациентов с аГУС хроническая неконтролируемая активация комплемента, которая индуцирует развитие тромботической микроангиопатии ТМА, также блокируется на фоне лечения экулизумабом. У всех пациентов с аГУС, получавших экулизумаб в рекомендуемых дозах, отмечалось быстрое и стабильное снижение активности терминального комплекса комплемента, а концентрация препарата в плазме крови, достигавшая 50–100 мкг/мл, была достаточна для практически полного ингибирования активации терминального комплекса комплемента.

С другой стороны, дефицит терминального комплекса комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Результаты экспериментальных исследований не показали наличия перекрестной реактивности, а также признаков репродуктивной токсичности. Генотоксичность экулизумаба, его канцерогенный потенциал и влияние на фертильность у животных не изучались.

Клиническая эффективность и безопасность

ПНГ. Эффективность и безопасность экулизумаба у пациентов с ПНГ с признаками гемолиза оценивали в ходе двойного слепого плацебо-контролируемого 26-недельного исследования 87 пациентов, 52-недельного открытого нерандомизированного исследования 97 пациентов, а также открытого расширенного исследования, в которое были включены пациенты из первых двух исследований и 11 пациентов из исследования 2-й фазы. У пациентов, получавших экулизумаб, отмечено существенное стабильное снижение на 86%, р<0,001 внутрисосудистого гемолиза, оцениваемого по активности лактатдегидрогеназы ЛДГ Как следствие, уменьшалась выраженность анемии, что подтверждалось стабилизацией содержания гемоглобина и снижением потребности в гемотрансфузиях. Пациенты отмечали уменьшение слабости и повышение качества жизни. Наблюдалось снижение частоты тромбоэмболических осложнений.

В международном наблюдательном исследовании «Регистр пациентов с ПНГ» эффективность терапии экулизумабом оценивалась у пациентов без гемотрансфузий в анамнезе, но с активно протекающим гемолизом, подтвержденным повышением уровня ЛДГ в 1,5 раза выше верхней границы нормы и наличием сопутствующих клинических симптомов: утомляемость, гемоглобинурия, боль в животе, одышка диспноэ, анемия гемоглобин <100 г/л, тяжелые сосудистые осложнения в т.ч. тромбоз, дисфагия или эректильная дисфункция. В ходе исследования установлено, что назначение экулизумаба таким пациентам сопровождалось значительным р<0,001 снижением гемолиза оценка проводилась по снижению уровня ЛДГ и уменьшением сопутствующих клинических симптомов, включая утомляемость.

аГУС. Эффективность и безопасность экулизумаба изучалась в ходе проспективных клинических исследований во взрослой и детской популяциях с общим числом 100 пациентов. В исследованиях принимали участие две группы пациентов: с недавно диагностированным аГУС и признаками ТМА тромбоцитопения ниже 150000/мкл, ЛДГ и креатинин выше верхней границы нормы, а также пациенты с длительно текущим аГУС без явных гематологических проявлений ТМА. В ходе терапии экулизумабом у всех пациентов было достигнуто снижение активности терминального комплекса комплемента и нормализация количества тромбоцитов по данным двух исследований — у 82 и 90% пациентов, соответственно, которая сохранялась в течение двух лет у 88 и 90%, соответственно Проводимая терапия приводила к ингибированию коплемент-опосредованной ТМА и отсутствию симптомов ТМА у 80 и 88% пациентов, соответственно, сохраняющихся на протяжении двух лет — у 88 и 95% пациентов, соответственно.

В ходе терапии экулизумабом у всех пациентов было достигнуто снижение активности терминального комплекса комплемента и нормализация количества тромбоцитов по данным двух исследований — у 82 и 90% пациентов соответственно, которая сохранялась в течение двух лет у 88 и 90% соответственно Проводимая терапия приводила к ингибированию комплемент-опосредованной ТМА и отсутствию симптомов ТМА у 80 и 88% пациентов соответственно, сохраняющихся на протяжении двух лет — у 88 и 95% пациентов соответственно.

В ходе терапии экулизумабом было отмечено значительное улучшение функции почек, оцениваемое по уровню расчетной скорости клубочковой фильтрации рСКФ: улучшение рСКФ >15 мл/мин/1,73 м² наблюдалось в обоих исследованиях у 47 и 53% пациентов соответственно и сохранялось в течение двух лет у 59 и 40% пациентов соответственно. Нормализация гематологических показателей достигли 76 и 90% пациентов соответственно в обоих исследованиях с положительной динамикой в течение двух лет у 88 и 90% пациентов соответственно.

Сравнительная эффективность и безопасность препарата Элизария^®

Сравнительная оценка эффективности и безопасности препарата Элизария^® и референтного препарата Солирис^® Алексион Фарма ГмбХ, Швейцария проводилась у 32 пациентов с пароксизмальной ночной гемоглобинурией в рамках 26-недельного клинического исследования.

Интенсивность внутрисосудистого гемолиза по значению площади под кривой «концентрация ЛДГ — время» LDH AUC — оценивалась в течение периода поддерживающей терапии. Проведенный анализ показал, что в обеих группах лечения наблюдались схожие значения LDH AUC р>0,05 Средние значения LDH AUC составили 62957,6±46066,5 ЕД/л×дней 95% ДИ: 38410,4; 87504,7 в группе препарата Элизария^® и 47085,9±25521,8 ЕД/л×дней 95% ДИ: 33486,2; 60685,5 в группе препарата Солирис^®. Односторонний 95% ДИ для разности LDH AUC между группами составил 13255,0 ЕД/л×дней односторонний 95% ДИ: — 10492,9; 37002,8 в популяции пациентов, завершивших исследование без отклонения от процедур протокола, что составляет около 12,3% от ранее выявленного плацебо-контролируемого эффекта референтного препарата Солирис^®.

В сравниваемых группах были получены сопоставимые изменения р >0,05 по всем заявленным вторичным показателям эффективности. Среднее значение изменения уровня гемоглобина составило 2,4±14,3 г/л 95% ДИ: -5,2; 10,1 в группе препарата Элизария^® и 2,8±13,1 г/л 95% ДИ: -4,2; 9,7 в группе препарата Солирис^®. Стабилизация уровня гемоглобина в течение периода поддерживающей терапии была достигнута у 6 из 16 пациентов 37,5% в группе препарата Элизария^® и у 2 из 14 пациентов 14,3% в группе препарата Солирис^® р>0,05

За время исследования было зафиксировано одно тромботическое осложнение тромбофлебит в группе препарата Солирис^®. Не было отмечено различий между группами в потребности в проведении гемотрансфузий: 2 из 16 пациентов 12,5 % в группе препарата Элизария^® и 5 из 16 31,3% в группе препарата Солирис^® р>0,05

За все время исследования было зафиксировано 4 случая прорывного гемолиза у пациентов 18,8% в группе препарата Элизария^®.

Также в обеих группах были достигнуты сопоставимые снижения в процессе терапии уровней ПНГ-клона эритроцитов II+III типа и гранулоцитов относительно исходного значения на скрининге.

Средние значения изменения суммарного балла шкалы функциональной оценки терапии хронических заболеваний по показателю утомляемости FACIT-Fatigue по окончании периода терапии относительно исходного значения на скрининге были положительными в двух группах лечения и составили 8,1±8,7 95% ДИ: 3,4; 12,7 в группе препарата Элизария^® и 2,4±7,0 95% ДИ: -1,3; 6,1 в группе препарата Солирис^® р>0,05 Также не было выявлено статистически значимых отличий в изменении суммарного балла опросника о качестве жизни Европейской организации исследования и лечения рака EORTC QLQ-C30.

Препарат Элизария^® продемонстрировал профиль безопасности, схожий с профилем безопасности препарата Солирис^®. В исследовании было зарегистрировано 13 нежелательных реакций HP после применения исследуемого препарата или препарата сравнения, которые относились к лабораторным и инструментальным данным, нарушениям со стороны крови и лимфатической системы, инфекционным и паразитарным заболеваниям, нарушениям со стороны почек и мочевыводящих путей, общим расстройствам и реакции в месте введения, нарушениям со стороны обмена веществ и питания. Доля пациентов с HP в обеих группах лечения была схожей.

По результатам анализа иммуногенности, статистически значимых отличий между группами по частоте выявления атрезии легочной артерии АЛА не обнаружено р>0,05 Выявляемая у двух пациентов АЛА образовалась в результате предшествующей терапии препаратом Солирис^®. Новых случаев образования АЛА в ходе исследования не зарегистрировано.

Дети

Эффективность и безопасность терапии экулизумабом в педиатрический популяции пациентов с ПНГ были оценены в клиническом исследовании у семи пациентов в возрасте от 11 до 17 лет. Лечение экулизумабом в течение 12 нед в соответствии с рекомендованным режимом дозирования сопровождалось уменьшением внутрисосудистого гемолиза, измеряемого по уровню ЛДГ. Также отмечалось значительное уменьшение числа или полная отмена гемотрансфузий, улучшение общего состояния пациентов. Эффективность экулизумаба в данном исследовании была сопоставима с результатами, полученными при изучении экулизумаба у взрослых пациентов.

Эффективность и безопасность терапии экулизумабом в педиатрической популяции пациентов с аГУС оценены у 37 пациентов в возрасте от 2 мес до 18 лет. В целом показатели данной группы пациентов сопоставимы с результатами исследований у взрослой популяции. На фоне применения экулизумаба было отмечено повышение уровня тромбоцитов через 26 нед лечения, а также удалось достичь контроля над функцией почек, что говорит о снижении активности комплемент-опосредованной тромботической микроангиопатии.

Абсорбция и распределение. При сравнительном исследовании фармакокинетики экулизумаба у здоровых добровольцев после однократного в/в введения в дозе 600 мг были получены следующие значения фармакокинетических ФК параметров: AUC_0–t 15465,9 мкг·ч/мл; C_max 158,97 мкг/мл; C_max/AUC_0–t 0,0115; T_1/2 81,90 ч; MRT 115,26 ч; V_d 4,24 л и Cl 40,97 мл/ч — у добровольцев, получивших инфузию препарата Элизария^®; AUC_0–t 14058,4 мкг·ч/мл; C_max 163,50 мкг/мл; C_max/AUC_0–t 0,0120; Т_1/2 65,79 ч; MRT 93,14 ч; V_d 3,93 л и Cl 42,98 мл/ч — у получивших инфузию препарата Солирис^®.

Биотрансформация. Человеческие антитела подвергаются эндоцитозу в клетках ретикулоэндотелиальной системы, где катализируются лизосомальными ферментами до небольших пептидов и аминокислот. Экулизумаб содержит только встречающиеся в природе аминокислоты и не имеет известных активных метаболитов.

Элиминация. Специальных исследований для оценки путей выведения экулизумаба не проводилось. Из-за большой молекулярной массы 148 кДа экулизумаб не экскретируется в неизмененном виде интактными почками. У здоровых добровольцев в сравнительном исследовании средний клиренс экулизумаба составил 3,03 мл/ч/кг для препарата Элизария^® и 3,08 мл/ч/кг для препарата Солирис^®, средний V_d — 304,87 мл/кг и 282,11 мл/кг соответственно. У пациентов с ПНГ средний клиренс экулизумаба по данным референтного препарата составляет 0,31±0,12 мл/ч/кг, средний V_d — 110,3±17,9 мл/кг, а средний Т_1/2 — 11,3±3,4 дня. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49–56 дней. У пациентов с ПНГ фармакодинамическая активность пропорционазьно зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови ≥35 мкг/мл у большинства пациентов отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.

У пациентов с аГУС с массой тела 70 кг средний клиренс составляет 0,0139 л/ч, V_d — 5,6 л. Т_1/2 составляет 297 ч приблизительно 12,4 дня

Фармакокинетика и фармакодинамика экулизумаба у пациентов с ПНГ изучались в рамках сравнительного исследования эффективности и безопасности применения препаратов Элизария^® и Солирис^®. Статистически значимых отличий как по концентрации экулизумаба, так и по концентрации терминального комплекса комплемента между двумя группами лечения во всех изученных временных точках выявлено не было. В обеих исследуемых группах средние значения концентраций экулизумаба перед введением очередной дозы исследуемого или референтного препарата и до, и после установления стационарного состояния превышали 35 мкг/мл — C_min, достаточную для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза у пациентов с ПНГ. После установления стационарного состояния средняя концентрация экулизумаба перед очередным введением исследуемого или референтного препарата составила 92,16±38,59 мкг/мл в группе препарата Элизария^® и 133,21±71,56 мкг/мл в группе препарата Солирис^® р>0,05 Среднее значение клиренса в периоде установления стационарного состояния в обеих группах составило 11,70±6,14 мл/ч и 8,50±3,56 мл/ч, кажущийся V_d 3,80±1,23 л и 3,29± 1,19 л соответственно. Средний Т_1/2 — 375,08±598,62 ч примерно 15 дней для препарата Элизария^® и 277,00±83,75 ч примерно 12 дней для препарата Солирис^®. Все отличия статистически незначимы р>0,05 В обеих группах отмечалась значительная вариабельность ФК-параметров.

Были изучены показатели клиренса и Т_1/2 экулизумаба у пациентов с применением обменного переливания плазмы. Данная процедура приводит к снижению концентрации экулизумаба приблизительно на 50% в течение 1 ч переливания, при этом Т_1/2 снижается до 1,3 ч. Таким образом, у пациентов с аГУС, которым проводятся процедуры переливания или обменного переливания плазмы, требуется дополнительная доза препарата Элизария^®.

Фармакодинамическая активность экулизумаба у пациентов с аГУС напрямую зависит от его сывороточной концентрации. Поддержание концентрации экулизумаба в сыворотке на уровне 50–100 мкг/мл приводит к полной блокаде терминального звена системы комплемента у всех пациентов с аГУС.

Зависимость фармакокинетики экулизумаба от пола, расы, функциональной активности печени или почек не изучалась.

Дети. Фармакокинетика экулизумаба в педиатрической популяции оценивалась в клиническом исследовании у 7 пациентов с ПНГ в возрасте от 11 до 18 лет. При соблюдении рекомендованного режима дозирования в зависимости от веса наименьший клиренс экулизумаба составил 0,0105 л/ч. Принципы дозирования экулизумаба у детей с массой тела менее 40 кг были разработаны на основании данных пациентов с аГУС.

При изучении ФК-параметров в педиатрической популяции у пациентов с аГУС были получены данные о зависимости клиренса и V_d от веса пациента. Так, клиренс составил 10,4, 5,3 и 2,2 мл/ч, V_d составил 5,23, 2,76 и 1,21 л при массе тела 70, 30 и 10 кг соответственно. T_1/2 составляет от 349 до 378 ч приблизительно 14,5–15,8 дня

Препарат Элизария^® показан для лечения пациентов со следующими заболеваниями:

• пароксизмальная ночная гемоглобинурия ПНГ Эффективность экулизумаба подтверждена у пациентов с гемолизом и сопутствующими клиническими симптомами, свидетельствующими о высокой активности заболевания, вне зависимости от потребности в гемотрансфузиях в анамнезе;
• атипичный гемолитико-уремический синдром аГУС

• гиперчувствительность к экулизумабу или любому из вспомогательных веществ;
• отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis если нет соответствующей профилактической антибиотикотерапии в течение 2 нед после вакцинации;
• активная инфекция Neisseria meningitidis;
• период грудного вскармливания.

С осторожностью: учитывая механизм действия препарата Элизария^®, он должен с осторожностью назначаться пациентам с активными системными инфекциями; нарушениями функции печени в связи с отсутствием клинического опыта Терапия экулизумабом не оказывает влияния на апластический компонент анемии у пациентов с ПНГ.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Элизария^® и в течение 5 мес после его завершения.

Беременность. Не проводилось контролируемых исследований препарата при беременности. Известно, что человеческий иммуноглобулин G IgG проходит через плацентарный барьер, в связи с чем экулизумаб способен ингибировать терминальную активность комплемента в крови плода. Препарат Элизария^® не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация. Не установлено, проникает ли экулизумаб в грудное молоко, но с учетом потенциальных нежелательных эффектов препарата рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения препаратом и в течение 5 мес после его завершения.

Фертильность. В ходе проведенных исследований не получено данных о влиянии на мужскую и женскую фертильность.

В/в капельно в течение 25–45 35±10 мин.

Взрослые пациенты

ПНГ. Курс лечения для взрослых пациентов ≥18 лет включает 4-недельный начальный цикл с последующей фазой поддерживающей терапии.

Начальный цикл — 600 мг препарата Элизария^® в/в капельно в течение 25–45 35±10 мин 1 раз в неделю в течение первых 4 нед.

Фаза поддерживающей терапии — 900 мг препарата Элизария^® на 5-й нед, с последующим введением 900 мг препарата Элизария^® каждые 14±2 дня.

аГУС. Курс лечения для взрослых пациентов ≥18 лет включает 4-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии.

Начальный цикл — 900 мг препарата Элизария^® 1 раз в неделю в течение 4 нед.

Фаза поддерживающей терапии — 1200 мг препарата Элизария^® на 5-й нед, с последующим введением 1200 мг препарата Элизария^® каждые 14±2 дня.

Дети

Лечение педиатрических пациентов с ПНГ и аГУС весом ≥40 кг проводится в соответствии с рекомендациями по дозированию препарата Элизария^® для взрослых пациентов с соответствующими заболеваниями. Для педиатрических пациентов с ПНГ и аГУС и весом менее 40 кг доза препарата Элизария^® определяется в зависимости от веса ребенка табл. 1

Таблица 1

Экулизумаб не был изучен при применении у пациентов с ПНГ и весом менее 40 кг. Выбор дозы экулизумаба для данных пациентов основан на режиме дозирования экулизумаба для пациентов с аГУС и весом менее 40 кг.

Дополнительное введение препарата пациентам с аГУС

Для взрослых и педиатрических пациентов с аГУС требуется введение дополнительной дозы препарата Элизария^® в случае проведения плазмафереза, обменного переливания плазмы или вливания свежезамороженной плазмы табл. 2

Таблица 2

Контроль в npoцecce лечения. В ходе лечения пациентов с аГУС нужно контролировать симптомы ТМА. Рекомендуется пожизненное лечение препаратом Элизария^®, за исключением тех случаев, когда есть медицинские показания для прекращения лечения.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Препарат можно назначать пациентам старше 65 лет. Специального режима дозирования и соблюдения специальных предосторожностей не требуется, хотя клинический опыт лечения в этой возрастной группе ограничен.

Нарушения функции почек. Коррекции дозы препарата Элизария^® в данной группе пациентов не требуется.

Нарушения функции печени. Специальных исследований эффективности и безопасности препарата Элизария^® у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.

Способ применения

Болюсный способ введения препарата строго запрещен. Применение препарата Элизария^® возможно только путем в/в инфузии, в соответствии с описанием ниже. Приготовленный раствор препарата Элизария^® необходимо вводить посредством в/в инфузии длительностью 25–45 35±10 мин у взрослых пациентов, и длительностью от 1 до 4 ч — у детей до 18 лет.

Для в/в введения приготовленного раствора препарата Элизария^® необходимо использовать специальные инфузионные системы с контролируемой доставкой. Во время введения нет необходимости защищать приготовленный раствор препарата от света.

Инфузионный раствор должен использоваться сразу после приготовления. Неиспользованный раствор подлежит утилизации.

После окончания введения препарата наблюдение за пациентом должно продолжаться в течение 1 ч. Если нежелательные явления развиваются во время введения препарата, скорость инфузии может быть уменьшена вплоть до полной остановки введения по усмотрению врача. При уменьшении скорости введения препарата Элизария^® общее время инфузии не должно превышать 2 ч для взрослых и 4 ч — для детей до 18 лет.